攻克吸入原料药痛点：从结晶源头掌控粉体颗粒

发布日期：2026-06-09

吸入原料药对粉体颗粒有着最为苛刻的要求，是制药行业公认的"硬骨头"。吸入给药的药物粒子需经口腔、咽喉，穿过复杂气流通道，最终沉积于外周气道。空气动力学粒径1~5 μm是有效沉积窗口（大于5 μm滞留口咽部，小于0.5 μm随呼气排出）。这一狭窄窗口意味着：粒径分布、晶型、晶癖、比表面积、表面形态，每一项粉体颗粒指标都直接关乎药效。

而粉体颗粒控制的源头，在结晶。

微粉化的困局
行业通行做法是先结晶、再微粉化（如气流粉碎），将粒径降至可吸入范围。但问题随之而来：

·晶型风险：高能机械力可诱导转晶甚至产生无定型，改变溶解度与稳定性；

·表面性质变异：粉碎产生的无定型区使粒子表面能不均一，流动性、分散性劣化；

·静电与团聚：微粉化粒子比表面积急剧增大，范德华力与静电力作用增强，分散一致性难以保障。

换言之，微粉化"削足适履"式地改造粒径，却可能牺牲掉结晶阶段精心构建的颗粒性质。

从结晶端解决问题
博诺康源的理念是：将颗粒性质的控制重心前移至结晶环节，从源头构建可吸入粒子的物理化学基础。

具体而言，核心工艺策略包括：

一、晶型筛选与锁定

大多数药物涉及多晶型，不同晶型在溶解度、吸湿性、稳定性上差异显著。通过系统的晶型筛选，确定最稳定晶型并在结晶工艺中锁定，从工艺源头规避转晶风险，而非依赖后端检验把关。

图1、不同结晶体系下的晶型图[1]

二、晶癖定向调控

同一晶型可呈现针状、片状、块状等不同晶癖，直接影响空气动力学行为。通过溶剂体系、过饱和度、温度曲线的精密调控，定向获得目标晶癖，减少后端微粉化对粒子形态的破坏。

图2、同一个晶型的不同晶癖

三、结晶过程粒径控制

优化成核与生长的动力学平衡，在结晶阶段即将粒径分布控制在较窄区间，降低后续微粉化的强度要求，最大限度保留晶体完整性。

图3、析晶过程粒径分布(PSD)监控

四、过程分析技术（PAT）

结晶是动态过程，传统"终点取样"存在滞后性。引入在线监测手段，如FBRM，IR等，最简单高效的方法是通过显微镜观察，实时追踪晶癖转变、粒径演变。

图4、显微镜下观察不同温度下的晶体形貌和粒径变化

价值延伸：从原料药到制剂

呼吸类制剂（如DPI、MDI）的最终性能，是原料药粉体性质、辅料与装置三方协同的结果。原料药的粉体一致性，是制剂开发可预测性的前提。结晶工艺的稳健性直接决定批间一致性，批间一致性又决定了递送剂量均一性与空气动力学粒径分布的可控性。

这也是博诺康源定位"复杂颗粒工程技术专家"的底层逻辑——在结晶工艺上做深、做透，为下游制剂提供物理化学性质可预期、批间一致性可保障的原料药，让制剂开发不再为原料药粉体波动"买单"。

参考文献及推荐书目：

(1)Polymorphism phase transition and physicochemical properties investigation of Ensifentrine.

(2)《Crystallization》-Wolfgang Beckmann

(3)《晶型药物》-吕扬杜冠华

(4)《晶型药物研发-理论与应用》-张建军钱帅高缘

攻克吸入原料药痛点：从结晶源头掌控粉体颗粒

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