美国原料药申报指南
主讲人：段红玉
时间：2025年04月27日
目录
组织架构对比
DMF介绍
背景与意义
申报分类
登记流程
审批周期与费用
制剂变更研究要求
一、组织架构对比
二、DMF介绍
（一）背景与意义
法律依据：根据美国联邦管理法案，原料药需通过DMF（Drug Master File）向FDA注册。
文件内容：涵盖药品生产全过程的详细资料（生产工艺、质量控制、设备设施等）。
核心价值：
取得DMF登记号并通过FDA现场检查，是进入美国市场的必要条件。
FDA认证具有国际权威性，有助于开拓全球市场（含非法规市场）。
（二）申报分类
类型 |
内容 |
状态 |
I型 |
生产厂、设备、操作流程 |
已废止（2000年后） |
II型 |
原料药、中间体 |
有效 |
III型 |
包材 |
有效 |
IV型 |
辅料 |
有效 |
V型 |
其他（如无菌处理设施） |
有效 |
（三）登记流程
行政审查
审核资料完整性，通过后发放确认函（Acknowledgement Letter），DMF状态转为激活（A）。
周期：2~3周（无需缴费）。
完整性审查（CA审评）
仅针对II型DMF仿制药申请，需缴纳约70万元费用。
周期：3~6个月，通过后列入可引用清单。
关联审评
DMF激活后，制剂生产商提交LOA（授权信），启动关联审评。
周期：1~1.5年（含场地核查），通过后允许生产并收取场地费（约41万元/年）。
三、审批周期与费用
阶段 |
时间 |
费用 |
行政审查 |
2~3周 |
无 |
CA审评 |
3~6个月 |
70万元 |
关联审评 |
1~1.5年 |
70万元 + 41万元/年 |
四、制剂变更研究要求
（一）变更分类与申报
变更类型 |
申报类型 |
审评周期 |
费用 |
重大变更（Major） |
PAS |
10-12个月 |
需缴纳DMF审评费 |
中等变更（Moderate） |
CBE-30 |
30天 |
0元（如供应商在可引用清单） |
微小变更（Minor） |
CBE-0/Annual Report |
即时实施 |
无 |
（二）具体要求示例
原料药供应商变更
提交新供应商COA、杂质概况、物理属性对比数据。
若影响制剂性能，需提供溶出度、含量均匀度等对比研究。
稳定性研究
变更后需提交3批中试批的6个月加速和长期稳定性数据。
五、关键附件清单
DMF申报资料
工艺验证报告（3批中试批以上）
结构确证数据（四大光谱）
分析方法验证（USP方法需确认等同性）
对照品说明（优先使用USP/European Pharmacopoeia标准品）
稳定性数据
3批中试批的6个月加速与长期稳定性试验。