案例：化合物19水解得到化合物32

最初工艺研究

• 最初采用氢氧化钠水/THF体系，反应时间长，加入相转移催化剂反应时间缩短，时间长，会产生掉F杂质。

• The resulting reaction mixture was heated to IT= 95−105°C and stirred at this temperature for 21 h 

• 对应后处理研究，反应完毕，加入DCM，分液，实验发现化合物32的钠盐在有机层中。

改进研究

• 采用氢氧化锂水/甲醇体系，反应温度低，时间短，掉F杂质几乎没有
• The resulting reaction mixture was heated to IT=55−65 °C and stirred at this temperature for 4 h 
• 对应后处理，先浓缩去除甲醇，再加MTBE，锂盐在MTBE层，用酸洗涤，浓缩，正庚烷结晶。

水解甲酯、乙酯，工艺开发注意哪些问题

• 甲醇或者其他醇搭配氢氧化物水溶液，水解能力明显大于THF搭配氢氧化物水溶液。没有底物官能团耐受，主打一个快速反应，降低生产成本。

• 有消旋风险的底物，注意碱性更弱的原则，溶剂更弱原则。例如没有异构体对照品时（3个手性中心，不容易获得中间体的异构体杂质），弱化反应条件有助于手性保持。如果能反应，时间不是过分的长，一般可以选择。

• 后处理酸化过程，注意醇残留，可能去而复返得到对应的酯，工艺角度最好用水带蒸一次，降低醇的残留量，再调节酸性。甲醇和乙醇残留返回酯化的风险相比高，如果后处理连续操作会降低返回产生酯的风险，最怕低pH值下酸产物和残留醇长时间放置，不要评估有水存在就很难产生酯，杂质角度很常见。

• 产物钠盐或者锂盐/钾盐的溶解度问题，不要潜意识认为在水层，哪怕你理论分析了，上述案例，从结构分析，不容易想到目标物在水层。

• 元素杂质角度，要考虑氢氧化锂的锂残留。API最后一步酸化结晶，注意残渣风险。
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