早在古希腊时期，哲学家希波克拉底和柏拉图就在探讨禁食的健康益处。近年来的研究发现，间歇性禁食通过对代谢的重新布局，使得身体的能量供应从葡萄糖转换为酮体，从而带来减轻体重、减少炎症等一系列健康收益。 此外，同样以生成酮体为目的的“网红”饮食方式——生酮饮食，也能取得与间歇性禁食相似的效果。生酮饮食摄入的主要能量不再是碳水化合物，取而代之的是大量脂肪。这样一来，身体就会以脂肪代替葡萄糖作为能量供给，靠肝脏分解脂肪产生酮体，为生命活动提供燃料。 现在，科学家发现禁食与生酮饮食的这种特质，还能为“癌症之王”胰腺癌的治疗带来新的希望！在今日最新上线的《自然》论文中，加州大学旧金山分校Davide Ruggero教授带领的团队发现，在使用一种临床试验阶段癌症新药的同时通过生酮饮食喂养，可以“饿死”小鼠体内的肿瘤，让胰腺癌停止生长。 虽然禁食对代谢的影响早已有所发现，但一直以来，禁食信号如何在蛋白质组水平上改变基因表达、从而重塑代谢，却缺乏足够的理解。在这项研究中，Ruggero团队首先发现，真核细胞翻译起始因子4E（eIF4E）的磷酸化在禁食过程中被诱导。 自从被发现以来，eIF4E磷酸化的生理功能始终是未知数。而最新研究揭示了eIF4E如何改变身体代谢，从而在禁食以及生酮饮食期间转换为消耗脂肪来供能。eIF4E磷酸化控制了参与脂质分解代谢以及酮体生成的基因翻译。在禁食或生酮饮食期间，eIF4E磷酸化会通过特定的翻译调控元件来调控肝脏中的信使RNA。相反，抑制eIF4E磷酸化则会损害禁食和生酮饮食引起的酮体生成。 有趣的是，研究还发现脂肪酸在这个过程中扮演了意想不到的角色。在禁食或生酮饮食期间，游离的长链脂肪酸含量上升，它们充当了信号分子，激活了营养传感器——AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶），AMPK进一步增强了MNK（MAP激酶的相互作用激酶）的磷酸化，而MNK又是eIF4E磷酸化的激酶。 到这里，一条由脂肪酸介导的完整信号通路水落石出——AMPK-MNK-eIF4E轴调控着生酮过程，也将生酮与翻译控制联系了起来。 在找到这条信号通路后，Ruggero教授意识到，这些发现与癌症治疗产生了奇妙的联系。此前Ruggero教授与合作者共同开发出了一款癌症候选药物——tomivosertib（eFT508）。这种药物分子目前仍在临床试验阶段，其作用原理是MNK1与MNK2抑制剂。科学家们试图将eFT508用于胰腺癌治疗，通过阻断eIF4E的生成，来阻止肿瘤生长。然而，由于葡萄糖、碳水化合物可以维持能量供应，因此胰腺癌可以继续生长。 既然如此，通过改变饮食策略、借助使用脂肪供能的生酮饮食，是否可以阻断癌细胞的能量供应、提升eFT508的治疗效果呢？ 在最新研究中，Ruggero团队开展了小鼠实验。研究团队首先对小鼠采用生酮饮食，迫使胰腺肿瘤仅消耗脂肪，然后使用癌症药物eFT508。在这种情况下，药物切断了癌细胞仅有的营养供应，肿瘤也缩小了。 在此前的临床试验中，eFT508对人体的安全性已经得到证实。现在，最新研究揭示通过eFT508与生酮饮食的联用，能够精确消除胰腺癌。 由此，这项研究揭示了胰腺癌的全新弱点，并且发现eIF4E磷酸化的抑制剂可以靶向这一弱点，为饮食干预和小分子药物的联合疗法提供了理论基础。研究团队也推测，在胰腺癌之外，大多数其他癌症也具有各自的弱点，因此将来有望找到更多包含了饮食策略的癌症精准治疗策略。 参考资料：[1] Yang et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07781-7[2] A ketogenic diet could improve the response to pancreatic cancer therapy. Retrieved Aug. 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1054236
