中国创新药曾经的繁荣景象，很大程度上是"伪创新药"或者说"me-worse"药物的繁荣。
在资本追逐创新药概念的时候，打着创新药旗号的"me-too"甚至"me-worse"药物，快速融资，快速启动临床试验，公司快速启动IPO，快速变现，团队开心，资本满意，谱写了一个又一个“新药”传奇和造富神话。
但是，靶点扎堆、重复建设、伪创新横行，是这种模式给行业必然的结果，也是这轮医药资本寒冬必然到来的底层逻辑。
Biotech融资难度呈指数级增加，新药企业IPO大面积淤塞，裁员、砍管线、卖工厂都已经不再是行业新闻
。没有人知道这轮寒冬何时会结束。
但是有一点是肯定的：只有将劣质资产彻底出清，才有可能迎来行业下一个春天。
而劣质资产的出清，不仅有赖于行业自我的调节和净化，还有赖于监管规则的进一步升级与完善。
另一方面，相比于此前历次的临床试验指导性文件，这次发布的指导原则，将参照药物的对比要求，提升到了一个前所未有的高度。
2022年底，CDE发布《新药获益-风险评估指导原则》，其中规定：使用阳性对照时，需要确保与已批准的可选择疗法相比，该药没有不可接受的获益/风险，或该药相较现有疗法更有效。
这次的指导原则，进一步提出：建议在结合患者体验数据，选择当前临床实践中最佳且可及的治疗的基础上， 关注其他可用治疗， 评估未来一段时间内治疗需求的动态变化，前瞻性地选择对照组。
也就是说，仅仅与已经获批的最佳治疗方案对比，已经不再是金标准了，最好要“前瞻性”地选择未来一段合理长度的时间内，可能获批的最佳疗法。
举个例子，某药物A在当年3月递交临床试验申请，此时，有同适应症药物B有希望在3-6个月内获批，这个时候，药物A选用什么药物作为参照组，就是一个值得思考的问题，按照最新的指导原则，很有可能就要求和药物B进行对比。
如此设计的最根本原因，是“以患者为中心”，切实保障对照组的患者充分治疗的权益。类似的反面案例，在真实临床环境中，就发生过。
2020年，某PD-L1/CTLA-4双抗启动临床试验，适应症是鳞状非小细胞肺癌，选择的方案是和"双抗联合化疗 vs 安慰剂联合化疗"。
但是在当时，国内已经有多款PD-1单抗获批，并且覆盖了鳞状非小细胞肺癌这个适应症。
此时入组的患者，如果进入到对照组，显然是一种极大的不公平，而这种缺乏前瞻性的设计，也给临床试验最终带来了极大的麻烦。
简单来说就是：对于分配到对照组的患者来说，不可能为了配合临床试验而放着更好的新药PD-1不用，任由病情发展。
于是，对照组的患者在接受"安慰剂+化疗"治疗之后，如果病情出现恶化，相当一部分患者选择继续使用其他新药(比如PD-1单抗)进行治疗。所以，该药企原本信心满满地以为，“双抗+化疗”组合可以妥妥打败“安慰剂+化疗”组合，但是随着临床治疗格局的发展，实际的对手竟然是“PD-1+化疗”。在今年预期的临床揭盲中，该临床试验最终被发现"OS暂未达到统计学显著性差异"，揭盲时间不得不延期，最后如何收场，暂未可知。对于患者的这种行为，本次CDE出台的指导原则，给予了充分的支持：若在临床试验开展过程中，目标适应症的标准治疗发生变化，应及时告知受试者，保障受试者充分了解其它可选择的治疗手段，
并保障受试者自主选择是否退出试验的权利。每一个患者的生命都是宝贵的，没有人有义务为了你的临床试验而放弃更好的治疗机会。此次的指导原则，如果最终得以在临床试验中实施，对于"First-in-class"类的新药来说，临床开发的难度进一步增大，药企立项的谨慎度将进一步提高。对于没有实质疗效提升的"me-too"类药物来说，其生存空间更是被进一步压缩：仅仅和模仿对象进行比对已经不够了，你还要考虑打败基于新靶点或者新技术的竞品，投机或者说“偷鸡”的可能性几乎不存在了。创新药行业的劣质资产出清，有望加速！