原创 文/玥 药事纵横 

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。

4月15日，国家药监局发布了《药物警戒检查指导原则》，同时废止原国家食品药品监管总局于2015年7月2日印发的《食品药品监管总局关于印发药品不良反应报告和监测检查指南(试行)的通知》(食药监药化监(2015〕78号)。说明我国对药物监管的范围更广、方法更多、期限更长，由自愿报告变为被动报告，还会主动监测和上市后延续研究，识别药品风险拥有了更多措施，从而提高了用药安全度。

什么是药物警戒（PV）

1974年，法国科学家在“药品不良反应监测”的基础上首次提出“药物警戒”的概念，但当时并未给出明确定义。

1992年，欧盟专家组认为药物警戒除了收集正常用法用量下出现的不良反应，还应包括药品误用(misuse)与滥用(abuse)信息的收集。与此同时，法国流行病学家Begaud给出了药物警戒的定义:药物警戒是监测和防止药物不良反应的所有方法，不仅是药物上市后的监测，还包括临床甚至临床前研制阶段中的监测。

2002年，世界卫生组织(WHO)在《药物警戒的重要性——药品安全性监测》一书中，将药物警戒定义为发现、评估、理解和预防药品不良反应或其他药品相关问题的科学与活动。这一概念也是目前学界最常见、最认可的药物警戒定义。这个定义不仅包括收集和评估疑似药品不良反应的自发病例报告，还包括药物流行病学的研究。 

随着2017年6月我国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），成为全球第8个监管机构成员，提升了我国药品监管的能力和水平，也加快了与国际接轨的步伐。2021年5月13日，国家药监局发布了《药物警戒质量管理规范》（GVP）的公告，明确了制定GVP的目的是为规范和指导药品上市许可持有人（MAH）和药品注册申请人的药物警戒活动。4月15日发布的《药物警戒检查指导原则》详细指明了常规检查重点考虑因素、有因检查重点考虑因素、检查方式、检查地点、缺陷风险等级以及评定标准，为指导药品监督管理部门开展药物警戒检查工作提供了指导原则。

我国GVP与不同国家或地区各有所长

1. 药物警戒体系

美国对药物警戒体系的建立没有明确的要求，但对MAH责任有严格要求，主要包括收集、报告不良反应；必要时进行随访，保存所有相关记录等，如果申请人未按照要求保存相关记录或不能依法履行报告职责的，FDA可以撤销上市许可，并禁止药品继续上市。 

欧盟规定MAH应建立不良反应报告体系，并在GVP中对药物警戒体系的机构、人员和工作流程等要素做出详细、全面的规定，还包括设立质量管理体系。 

日本GVP中根据所生产药品品种将MAH分为三类，并依此在药物警戒体系设置和监测来源等要求上有所区分，其中对一类(生产或销售处方药、严格控制的医疗器械或再生医药产品) MAH要求最高，要求在内部建立专门机构，机构主管为安全管理负责人，对制造销售总负责人负责，并应和上市后研究负责人密切配合。 

我国GVP开创性地增加了上市前药物警戒模块，体现了全生命周期管理理念。

2. 不良反应报告

药品上市后发生的严重、意外的药物不良反应，FDA要求MAH必须尽快且不迟于MAH最初收到信息后的15日内报告。

欧盟也要求MAH和成员国监管机构直接向欧盟药物警戒的数据号库(EEVDW)报告不良反应，其中严重病例15日内(无论是否预期)报告，非严重病例90日内报告。

日本按照个例的严重性和可预期性划分，实施条例规定15日内和30日内报告的情况。 

我国对持有人报告不同类别个例报告的时间，在“卫生部令第81号”的基础上发布“66号公告”明确规定，“境内发生的严重不良反应应当自严重不良反应发现或获知之日起15日内报告，死亡病例及药品群体不良事件应当立即报告，其他不良反应应当在30日内报告。持有人应当对严重不良反应报告中缺失的信息进行随访，对死亡病例开展调查并按要求提交调查报告。境外发生的严重不良反应应当自持有人发现或获知严重不良反应之日起15日内报告，其他不良反应纳入药品定期安全性更新报告（PSUR）中。”

3. 风险最小化措施

美国和欧盟GVP形式更多样、更具体，如教育方案包括处方指南、风险管理指南、报告指南、处方手册、患者警示卡等以及可及控制方案包括受控流通系统、预防妊娠方案、HHPC函等。

日本要求MAH对新药制定上市后早期监测(EPPV)计划，通常要求为在上市后6个月内加强医疗机构内安全性信息的收集，应主动向医疗机构提供安全管理方面的信息，是一项日本特有的额外风险最小化措施，能够同时起到强化主动监测和开展安全性沟通的作用。

中国GVP有对临床试验期间药物警戒的章节，而欧盟GVP是没有的。

总体来说，我国GVP与美国、欧盟和日本的GVP各有所长，我国会取其精华，同时考虑适合我国国情，从而不断提高我国药物警戒的质量水平。 

中药成为重要组成部分

我国传统医药学历来重视药物毒性和用药安全，古代本草医籍中蕴涵着大量与安全用药相关的论述，这些论述充分体现了中医学药物应用中“警示”与“防范”的思想，即中药传统药物警戒思想。随着时代的进步和现代医药学技术的发展，中药药物警戒成为我国药物警戒的重要组成部分。2022年1号文件《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）》中提到，比如以前中药说明书里的“不良反应”部分，很多都写的“尚不明确”，现在要求按照器官系统分类做相应补充。 

中药的应用是在中医理论体系指导下进行的，其安全性影响因素复杂，对其不良反应发生特点、信号识别和关联评价等也不能照搬化学药的监测标准，可见，中药的特殊性给开展安全性检测工作带来了一定的难度。因此，亟需建立完善且具有中医药特色的切实可行的中药安全性监测体系。可从引入中药药物警戒理念、提高医务工作者对中药安全性问题的全面认识、建立健全相应的中药安全性监测机构、建立长期有效的中药不良反应监测报告制度等方面加强。

学习途径和资源获取

药物警戒在我国是比较新兴的事务，由国家药品监督管理局高级研修学院编写的《药物警戒实践》可作为比较权威的学习资料，该书是2021年3月出的第一版，内容比较详尽，其中介绍了药物警戒的历史与法规、体系建设、风险处置、报告流程等非常有实操性的内容。同时，“中国药物警戒”也有公众号，会公布近期的相关培训和相关案例，可以作为学习的补充和知识的更新。

从业要求和职业选择

目前有从事研发注册的相关人员转职到药物警戒系统。药物警戒部门会有负责人和专职人员。负责人应当是具备一定职务的管理人员，有3年药物警戒相关工作年限，以及医学、药学、流行病学或相关专业知识，还要有中级职称或者本科以上学历才能担任。上市许可人或者注册负责人可以兼任药物警戒负责人。

专职人员必须是专职，不能兼任。专员同样需要有医学、药学、流行病学或相关专业知识，接受过药物警戒相关的培训，熟悉法律法规和技术指导原则，但目前对学历没有明确规定，所以也给我们医药学专业人员提供了不同的就业选择。

结语

21世纪初，以“齐二药”事件为代表的一系列重大药害事件考验着我国的药品监管体系，也将药品上市后的风险摆到了措手不及的药企面前，社会公众对药品安全的要求上升到了前所未有的高度。

我国是用药大国。1988年开展药品不良反应监测工作，1998年3月加入WHO国际药品监测合作计划并开始履行成员国定期向WHO国际药品监测合作中心(UMC)报送药品不良反应报告的义务。2001年修订的《药品管理法》规定我国实行品不良反应报告制度并相继出台了配套法规，但制药企业的参与度不高。2018年上市许可持有人制度的实施，包括制药企业在内的相关利益主体，作为药品的研发或生产者，对药品质量和安全负有主体责任，关注点不再只是药品生产过程的质量控制，还有药品使用中的风险监测及其控制。从药品不良反应监测到药物警戒，药品从业者必须提升理念、更新知识，以适应时代和法规的要求。