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快速进行化学合成而无需繁琐的手动操作的愿望一直以来驱动着自动化化学合成器的发展。近日，国际顶级期刊《自然》报道了来自德国波茨坦马克斯-普朗克胶体与界面研究所Chatterjee的最新成果：自动化径向合成仪，这种全自动仪器能够进行线性和汇聚式合成，并且不需要在不同过程之间进行手动重新配置，同一反应器可以在一个连续的过程中以不同的温度使用，能够灵活地用于药品和其他化学品的生产。
一种用于径向合成的自动化机器
常规化学合成是“分批”（在烧瓶中）进行的，需要化学家进行多次手动干预，包括准备、运行和停止每个反应，并分离出所需的产物。相比而言，流动化学可以提高合成路线的产率，并且提高涉及危险成分时的安全性。通常，流动化学将多个反应器单元串联以进行多步合成。但这种方式对于每个新的目标分子，必须重新配置流动化学平台的反应器尺寸和温度。
图1线性、径向、环状流动合成系统
径向合成仪工作原理
Chatterjee及其同事的径向合成器旨在克服这一问题。径向合成器由四个部分组成：溶剂和试剂输送系统（RDS），中央交换站（CSS），备用模块（SM）和收集容器(CV)。整个系统使用氮气加压，溶液流量由RDS的两个流量控制器控制，或者由合成器（RDS和SM）的三个质量流量控制器控制。
a 径向合成器由四个部分；b 设备照片；c 溶液流过仪器的六种路径。比如R-C是指从（R）DS开始并在收集容器（CV）中结束的溶液。
系统中央交换站的主控制器使用16通阀将试剂导向周围的不同反应器模块，这些模块在中央交换站周围呈放射状排列，这样合成中的每个反应都可以独立在最佳条件下进行。中央交换站配备了在线红外（IR）监测和1H /19F-NMR系统，每个反应器的流出物返回中心集线器进行在线分析，然后分配到下一合成步骤，该步骤可以在同一反应器单元中，也可以在不同的反应器中。每个反应重复此过程，直到合成目标分子为止。
该系统既可以进行线性合成也可以进行汇聚合成，不需要在不同的合成过程之间进行重新配置。同一反应器可以在一个连续的过程中以不同的温度使用。通过R–R或S–R路径存储稳定的中间体可以实现收敛和线性合成，以及在路线开发过程中优化后续步骤的能力。可以在同一台仪器上轻松比较不同的合成方法，使用溶剂输送系统通过在线稀释试剂来筛选浓度以加速优化。
径向合成仪用于药物及化合物库的合成
作者使用分别使用线性和汇聚式合成方法对抗惊厥药芦丁酰胺进行了合成。对于汇聚式合成，在优化中最终的铜催化的环加成反应之前，要求对叠氮化物2和酰胺4的合成进行两次独立的优化。三步反应均在合成器中完成溶剂、化学计量、浓度、温度、催化剂和停留时间的筛选。使用R–C路径优化了C1和C2步骤，通过流动在线IR监测转化，并通过离线分析样品确定产率。叠氮化物2和酰胺4在进行环加成之前，分别将它们合成并存储在RDS和备用模块中。完成环加成优化后，按照R–R，R–S，S–C路径执行了三步合成。芦丁酰胺在反应开始后的五分钟内结晶，过滤和洗涤以70％的收率提供纯的芦丁酰胺。
直接合成芦丁酰胺
当可以在一种仪器上使用多种合成路线时，可以轻松获得目标化合物的衍生物。
合成芦丁酰胺衍生物库
通过添加420 nm光反应器模块，研究人员完成了镍/ 光协同催化的C-N交叉偶联。
开启基于Internet服务模型的化学时代
径向合成自动化系统确保了反应的可重复性，只要输入相同质量的物料，给定的合成指令将在另一个相同系统上以完全相同的方式执行。自动化系统还可以用于生成反应数据，例如所用的试剂，产率和条件，以便在有机化学中进行机器学习。但该系统也存在一些挑战，比如在处理固体试剂或反应过程中形成的固体时，可以通过搅拌反应容器将固体悬浮在浆液中，但是浆液通过管或阀门会导致堵塞。另一个问题是如何实现纯化，分离和分析程序的无缝整合。
Seeberger说：“通过径向合成，我们可以在很大程度上消除化学过程中的手工工作。未来，化学反应将很快像Internet服务一样进行操作，你只需在计算机前就可以远程控制化学实验。这将使我们能够测试更多的物质和反应，收集更多，更可靠的数据。” 反过来，这可能有助于化学中的大数据分析。随着硬件的成熟，重点将转移到开发化学合成所需的控制和人工智能基础架构，使化学家无需执行常规程序，从而使他们可以专注于发现新的化学。
近两年，人工智能在材料、化学、物理等领域的研究上展现出巨大优势，从“化学AlphaGo”到"Chemputer”，人工智能正在引领基础科研的“后现代化”。在AI2.0时代，把握人工智能技术不仅意味着科研效率的提升，更意味着科研“弯道超车”机遇的到来。“
参考资料：Sourav Chatterjee et al. Automated radial synthesis of organic molecules, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2083-5